艾略特·摩尔（马克·沃尔伯格）是美国费城一个高中教自然科学的老师，他最近生活有点不顺，妻子艾尔玛·摩尔（佐伊·丹斯切尔）正在和他闹矛盾，艾略特感觉最近婚姻岌岌可危，有点要走到头了。

世界很不太平，最近开始美国几个大城市接连出现奇怪现象，居民一个个神秘死去，外界有传凶手是受污染的水，还有传是由于空气有毒，甚至还有说是生化武器。总之没有一个定论。身为自然科学老师的艾略特感觉这现象很不寻常，正当他开始打算研究这一现象的时候，这一现象，我们姑且称为疫病，全面爆发，几个大城市的居民几乎死绝。疫病还有向其他地方扩散的趋势，而且速度很快。

照目前的形式看，似乎只有逃到宾西法尼亚州才有不被疫病侵袭的可能。艾略特马上带着妻子艾尔玛一同上路，同行的还有学校同事，数学老师朱利安（约翰·雷吉扎莫）和他8岁的女儿洁西（阿斯琳·桑切斯）。

他们一行人开车赶往宾西法尼亚的一个农场。一路上他们感受到恐怖的气氛越来越凝重，他们渐渐意识到无论跑到哪里，似乎都很难逃出死神的追击。周围的人接连死去，而他们甚至不知道这无形的杀手究竟是什么东西。

在焦虑的劳累的袭击下，矛盾随之四处丛生。在迫近绝境的时候，艾略特似乎发现了威胁这人类生命的究竟是什么东西，他好像找到了事实的真相。为了拯救身边的人，他决定孤身作战搏下一，希望能消灭这日渐蔓延的恐怖的根源……
影片的导演是曾经执导过《灵异第六感》和《天兆》的印度裔恐怖片专业户M.奈特·沙马兰，这一次，他再度讲述了一个拥有闪电般的快节奏、一下一下敲打你的心脏、还兼具了疯狂偏执妄想的惊悚故事，中心内容是关于一个家庭的，他们需要逃离一种没办法说明、无法阻挠的恐怖袭击，因为其威胁的目标不仅仅是人类的生命，还有人性最为基本的潜意识：生存的本能。近几年来，沙马兰通过连续几部故事层次丰富、结合了悬疑惊悚幽默等多种元素的电影长片，早就成为塑造了当代电影神话的优秀电影人之一，自从他凭借着一部非常有创造力的鬼故事--《灵异第六感》首次亮相好莱坞的电影工业之后，就靠着一部又一部吸引人的现代恐怖电影稳步前进着，每一次，沙马兰都想借助电影的形式，去探索一种很有煽动力、与人性有关的秘密，获得了评论界声声喝彩的同时，在票房上也是收入颇丰。

　　如今，到了这部《灭顶之灾》，奈特·沙马兰再次奉献出一个他最为擅长、看似精简朴素却加倍折磨人的惊悚故事，探讨的是如何在灾难与痛苦中维持住求生的欲望，当你的潜意识中不再有“死亡”二字的存在，将会带来什么样可怕的结果？回归影片的本源，属于最快速、最直接的人类基本：一个男人、一个女人和一个孩子，他们一路逃亡，追在他们身后的是没有名字、不知道具体模样的巨大灾难。沙马兰大胆地提供了一个让你挥之不去、萦绕心头的画面--这确实是一场重大的灾变，可是却并非由人类引发的，而是大自然的一种惩罚……于是一个疑问也伴随而出：当人类自我保护的主要本能完全进入了一个错位的状态时，会发生什么样的事呢？好在这部影片还带给我们一个温暖的思考，那就是在人类最黑暗、最危险的时刻，爱与无私仍然是我们能够存活下去的力量。

　　有的时候，灵感总是迸发于一瞬间，奈特·沙马兰还记得当时的自己正开着车行驶在新泽西乡下的小路上，看到的满眼尽是青葱繁荣的绿色世界，他回忆道：“我那时是要去纽约……天气很好，两旁的树枝甚至伸到了高速公路上，一派和谐安康的宁静。这个时候，我的脑袋里突然出现了一个想法，‘会不会有一天，大自然不再眷顾我们呢？’很快，《灭顶之灾》中所讲述的那个故事就在我的脑海里有了大概的轮廓和形式，连基本会牵扯在其中的角色也一并想好了。那种感觉应该怎么描述呢，总之就是那种不受打扰的一气呵成，因为我觉得电影和生活本来就应该是交互影响的，不过这里最占优秀的，仍然是处于主导地位的故事框架。”